28 kwietnia 1941 wenezuelski Kongres Narodowy wybrał go w pierwszej turze na prezydenta kraju. Uzyskał 120 głosów, jego jedyny rywal Rómulo Gallegos – 13. Zaprzysiężony 5 maja 1941. Jako prezydent Medina Angarita kontynuował demokratyczną transformację kraju zainicjowaną przez jego poprzednika, Lopeza Contrerasa. Jego rząd zezwolił na legalną działalność Komunistycznej Partii Wenezueli oraz Akcji Demokratycznej, wprowadził wybory bezpośrednie do kongresu i nadał kobietom prawo głosu, zwolnił więźniów politycznych i pozwolił na powrót uchodźców. W 1945 jako pierwszy w historii rząd wenezuelski podjął próbę przejęcia przez państwo kontroli nad zasobami naturalnymi Wenezueli oraz próbował przeprowadzić reformę rolną.
Reformy Mediny Angarity zostały uznane za niewystarczające przez lewicową Akcję Demokratyczną, która żądała dalszych, bardziej radykalnych zmian społecznych. Również część młodszych oficerów miała rządowi za złe to, że nie usunął ze stanowisk oficerów powiązanych z dyktaturą Juana Vicente Gomeza. Sojusz obydwu tych środowisk pozwolił na przeprowadzenie 18 października 1945 zamachu stanu, odsunięcie Mediny Angarity od władzy i sformowanie Rewolucyjnej Junty Rządowej.