Zwycięzca prawyborów miał zmierzyć się w wyborach prezydenckich z prezydentem Hugo Chávezem, cieszącym się według sondaży wyborczych ponad 50-procentowym poparciem społecznym. W prawyborach z 12 lutego 2012, w których uczestniczyć mógł każdy dorosły obywatel, zajął pierwsze miejsce, zdobywając 64,2% głosów i pokonując gubernatora stanu Zulia, Pablo Péreza Álvareza, który uzyskał 30,3% głosów. W czerwcu 2012 zrezygnował ze stanowiska gubernatora.
W czasie kampanii wyborczej krytykował politykę prezydenta Chaveza i jego program rewolucji boliwariańskiej. Opowiadał się za zrównoważonym modelem rozwoju kraju, łączącym politykę socjalną z rozwojem gospodarki i przyciąganiem nowych inwestycji, wzorując się na byłym prezydencie Brazylii, Luli da Silvie. W wyborach prezydenckich zorganizowanych 7 października 2012 uzyskał 44,13% głosów, przegrywając z prezydentem Hugo Chavezem, który zdobył 55,25% głosów. Zaakceptował wyniki głosowania, podkreślając że niemal połowa wyborców zakomunikowała swój sprzeciw wobec polityki prezydenta.