W 2002 został oskarżony o kierowanie i udział w oblężeniu kubańskiej ambasady w Barucie, w czasie gdy był jej burmistrzem, przez przeciwników Chaveza w czasie nieudanego zamachu stanu. Zaprzeczył stawianym mu zarzutom, oświadczając, że podejmował działania na rzecz zakończenia demonstracji. W maju 2004 został jednak aresztowany. W areszcie przebywał do września 2004, a ostatecznie został oczyszczony z zarzutów.
24 listopada 2008 został wybrany na urząd gubernatora stanu Miranda, drugiego pod względem ludności stanu Wenezueli. W wyborach zdobył 53,11% głosów i pokonał byłego wiceprezydenta Diosdado Cabello (46,10% głosów), co stanowiło wizerunkową porażkę dla obozu rządzącego i prezydenta Cháveza. Wraz z wyborem na stanowisko gubernatora ponad 2-milionowego stanu wyrósł na jednego z głównych liderów opozycji.
Na początku maja 2011 ogłosił zamiar udziału w prawyborach organizowanych przez Koalicję Zjednoczenia Demokratycznego (Mesa de la Unidad Democrática, MUD), zrzeszającą wszystkie największe partie opozycyjne. 2 listopada 2011 oficjalnie zgłosił swoją kandydaturę. Przed prawyborami, zaplanowanymi na 12 lutego 2012, pozostawał liderem sondaży. 24 stycznia 2012 poparcia udzielił mu Leopoldo López, jeden z głównych liderów opozycji.