Zadebiutował w niej 11 października 2011 w meczu przeciwko Boliwii, natomiast swoją pierwszą bramkę zdobył 2 czerwca 2012 w meczu eliminacyjnym do Mistrzostw Świata 2014 przeciwko Peru.
Mistrzostwa Świata 2014 James Rodriguez został królem strzelców mistrzostw świata w Brazylii 2014 zdobywając 6 bramek. W pierwszym grupowym meczu Pucharu Świata w 2014 przeciwko Grecji strzelił swoją pierwszą, a w sumie 3. bramkę drużyny, ustalając wynik na 3:0. W drugim meczu przeciwko Wybrzeżu Kości Słoniowej również zdobył gola, a przeciwko Japonii gola i dwie asysty. W 1/8 finału z Urugwajem został bohaterem meczu zdobywając dwie bramki dla Kolumbii. 4 lipca 2014 w ćwierćfinale MŚ Kolumbia przegrała z Brazylią 2:1 (bramkę dla Kolumbii zdobył właśnie Rodriguez trafiając w bramkę z rzutu karnego). Został wybrany autorem najpiękniejszego gola na mistrzostwach świata w Brazylii.
Copa América 2024 15 czerwca 2024 po raz setny wystąpił w reprezentacji w towarzyskim meczu wygranym 3:0 z Boliwią. 21 czerwca 2024 został wybrany do 26-osobowego składu na Copa América 2024. 6 lipca w ćwierćfinale przeciwko Panamie wykorzystał podyktowany rzut karny i asystował przy dwóch golach, gdzie Kolumbia wygrała 5:0.