Wojny na Bliskim Wschodzie Na początku swojego panowania poprowadził wyprawę na perskich Safawidów z szyickiego odłamu islamu (sułtan był sunnitą). W 1514 pokonał siły perskie szacha Ismaila I w bitwie na równinie Czałdyran, zdobywając obóz i harem szacha (Çaldiran, 23 sierpnia) oraz zagarnął większość ziem Kurdystanu i część Armenii. Sułtan planował kontynuować kampanię, jednak po szybko stłumionym buncie niechętnych tej decyzji janczarów zmienił plany. W 1515 najechał i zajął anatolijskie księstwa Dulkadir i Elbistan, a niektórzy kurdyjscy przywódcy plemienni poddali się protekcji sułtana.
Podczas wojny Selima z Safawidami sułtan otrzymał wsparcie dyplomatyczne od Mameluków, jednak pod pretekstem próby opanowania osmańsko-mameluckich terytoriów buforowych sułtan rozpoczął przygotowania do wyprawy na ich państwo. W roku 1516 sułtan wyruszył na Egipt i rozgromił wojska Mameluków w bitwach pod Mardż Dabik (24 sierpnia 1516) koło Aleppo i pod Ar-Rajdanijją (22 stycznia 1517), dzięki czemu przyłączył do imperium Syrię, Palestynę, Jordanię, Egipt i Al-Hidżaz. Zawładnął w ten sposób Mekką i Medyną, a także świętym miastem Jerozolimą i dawnymi stolicami kalifatów: Damaszkiem (niegdyś stolica Umajjadów) i Kairem (od 972 siedziba Fatymidów). W 1517 roku z jego inspiracji zgładzono ostatniego sułtana Mameluków - Al-Aszrafa Tumanbaja.