Święcenia kapłańskie otrzymał 15 października 1826 roku z rąk ordynariusza Henry’ego Conwella. Pracował duszpastersko w Filadelfii, gdzie jego zaangażowanie i zdolności przyciągały powszechną uwagę i podziw, m.in. doprowadzając do konwersji jednego z miejscowych duchownych prezbiteriańskich i załagodzenia buntu wiernych jednej z parafii przeciw biskupowi. Od tego czasu jego nazwisko coraz częściej wymieniane było wśród kandydatów do mitry biskupiej.
Koadiutor i ordynariusz nowojorski 8 sierpnia 1837 została ogłoszona jego nominacja biskupia. Miał zostać koadiutorem ordynariusza Nowego Jorku, który ze względu na wiek i słabe zdrowie nie mógł w pełni wykonywać swych obowiązków. Tym biskupem był John Dubois, jego dawny wykładowca i moderator z lat seminaryjnych. Otrzymał wówczas stolicę tytularną Basilinopolis. Sakry udzielił mu bp Dubois, z towarzyszeniem biskupów z Bostonu i Filadelfii. Od 1839 administrator diecezji. Sukcesję przejął w grudniu 1842. Początek jego rządów był jednym z najtrudniejszych okresów dla katolików w całej historii USA. Wystąpienia tzw. Natywistów w 1844 doprowadziły do gwałtownych rozruchów w Filadelfii, gdzie niszczone były kościoły i klasztory. Nowy Jork mógł stać się areną podobnych wydarzeń, gdyby nie ogromne zaangażowanie biskupa Hughesa.