Duchowieństwo i metropolici byli w dalszym ciągu prześladowani, co sprawiło, że w 1941 – mimo że świątynia formalnie nadal działała i była jedyną otwartą cerkwią w całym SwierdłowskuW 1924 Jekaterynburg przemianowano na Swierdłowsk, a do dawnej nazwy powrócono w 1991. – nie posługiwał w niej ani jeden kapłan. Z powodu wysokich obciążeń podatkowych dwukrotnie, za każdym razem przez około sześć miesięcy, najpierw w 1941, a następnie w 1942, nie odprawiano żadnych nabożeństw. Sytuacja zmieniła się dopiero po ataku Niemiec na ZSRR i w początkach 1942, wskutek nowej polityki sowieckiej wobec Kościoła Prawosławnego, wznowiono praktyki religijne. Eparchię swierdłowską objął wkrótce biskup Warłaam, a cerkiew stała się główną świątynią eparchii i od tej pory jest znana jako sobór św. Jana Chrzciciela.

Kolejna fala prześladowań rozpoczęła się w 1963 z inicjatywy Nikity Chruszczowa;