W 2004 po raz pierwszy zdobył ponad 40 home runów w sezonie i awansował z zespołem do World Series, w którym Cardinals ulegli Boston Red Sox w czterech meczach. W 2005 został wybrany MVP National League, a rok później zwyciężył w World Series, gdzie St. Louis Cardinals pokonali Detroit Tigers w pięciu meczach. Najbardziej wartościowym zawodnikiem w National League był wybierany jeszcze dwukrotnie, w 2008 i 2009 roku. W sezonie 2009 był najlepszy w klasyfikacji zdobytych home runów (47), a w 2010 w klasyfikacji zdobytych home runów (42) i zaliczonych RBI (118).
Sezon 2011 był jego ostatnim w St. Louis Cardinals. Ostatni mecz dla tego klubu zagrał 28 października 2011 i był to siódmy mecz w World Series, w których ostatecznie Cardinals pokonali Texas Rangers 4–3. Po sezonie stał się wolnym agentem.
Los Angeles Angels of Anaheim/Los Angeles Angels 8 grudnia 2011 podpisał 10-letni kontrakt z Los Angeles Angels of Anaheim wart ponad 200 milionów dolarów (zainteresowanie Pujolsem wyrażał także klub Miami Marlins).