W Palestynie W listopadzie 1919 roku Usyszkin wyemigrował do Brytyjskiego Mandatu Palestyny. Zaangażował się w tworzenie sieci szkół hebrajskich oraz uczestniczył w budowie kibucu Kirjat Anawim. Na wiosnę 1921 roku wyjechał do Stanów Zjednoczonych by spotkać się z Albertem Einsteinem. Celem wyjazdu było pozyskanie funduszy na dalszą działalność kolonizacyjną w Palestynie. W sierpniu 1923 roku na Trzynastym Kongresie Syjonistycznym został wybrany przewodniczącym Komitetu Wykonawczego Światowej Organizacji Syjonistycznej. Zrezygnował jednak z tego stanowiska, aby w latach 1923–1941 pełnić obowiązki prezydenta Żydowskiego Funduszu Narodowego. W następnych latach całkowicie poświęcił się pozyskiwaniu funduszy na pozyskiwanie nowych gruntów w Palestynie. W tym celu w 1924 roku odbył podróż do Europy i w 1927 roku do Kanady. W międzyczasie pełnił liczne obowiązki w Mandacie Palestyny. W latach 1925–1941 był członkiem Rady Narodowej. Odegrał ważną rolę w procesie utworzenia Uniwersytetu Hebrajskiego w Jerozolimie. Został wybrany zarówno do Rady Powierniczej, jak i Komitetu Wykonawczego uniwersytetu. Gdy w 1936 roku wybuchło arabskie powstanie, zaproponował Królewskiej Komisji Palestyny podział kraju na część żydowską i arabską. W 1939 roku uczestniczył w Londynie w konferencji arabskich i żydowskich przywódców.