W tym okresie Carmagnola, której strategiczne znaczenie w sensie militarnym stopniowo rosło, korzystała z rozkwitu handlowego, kulturalnego i artystycznego.
W pierwszej połowie XVI wieku markiz Saluzzo, uwikłany w bratobójcze wojny, w których walczyły armie Karola V, cesarza i króla Hiszpanii, oraz Franciszka I, króla Francji, ulegał wpływom francuskim i doprowadził miasto do upadku w wyniku strat wojennych i grabieży. Miejscowość okupowali naprzemiennie lancknechci Karola V (w czasie pierwszej straszliwej zarazy w 1522), a następnie wojska francuskie, hiszpańskie i cesarskie. Końcem potęgi markiza Saluzzo była bitwa pod Ceresole (1544), wygrana z Hiszpanami przez Francuzów. W ciągu czterdziestu lat okupacji francuskiej (1548-1588) dokończono przekształcenie miasta w warowną twierdzę, wznosząc drugi mur wraz z wałami obronnymi.