W 1567 roku Hiszpanie oficjalnie zaanektowali wyspę i nazwali ją Nową Galicją (Nueva Galicia). W kolejnych latach wykorzystywali rdzenną ludność do niewolniczej pracy w ramach tzw. encomiendas. Była to forma poddaństwa, polegająca na tym, że Indianie pracowali za darmo w hołdzie dla hiszpańskiej królowej. W 1598 roku doszło jednak do buntu Mapuczów z położonych na kontynencie osad Carelmapu i Calbuco. Hiszpańscy uciekinierzy przed rebelią schronili się na wyspie i założyli tu miasta, gdzie (podobnie jak Indianie) żyli przez następne lata w skrajnym ubóstwie.
W czasach walki o niepodległość Chile w XIX wieku mieszkańcy wyspy opowiedzieli się po stronie Hiszpanii. Schronił się tu hiszpański gubernator i zaoferował nawet wyspę Brytyjczykom, żeby nie wpadła w ręce zwolenników niepodległości. Spotkał się jednak z odmową i w 1826 roku Chiloé została włączona do nowo powstałego państwa chilijskiego. Miejscowa ludność do dziś zachowuje odrębną kulturę i posługuje się charakterystycznym dla tego regionu dialektem, łączącym w sobie cechy XVI-wiecznej hiszpańszczyzny z wpływami języków indiańskich.