Po upadku w 70 roku oblężonej Jerozolimy, w Ptolemais osiedliło się wielu żydowskich uciekinierów. Wykorzystywali oni przy tym fakt, że miasto znajdowało się w Syrii i nie dotyczyły go pogromy żydowskie przeprowadzane w Judei. W 351 roku Rzymianie ponownie wykorzystali Ptolemais jako bazę dla swoich legionów podczas wojny przeciwko Gallusowi.
Średniowiecze
W 395 roku cesarz Teodozjusz umierając, podzielił Cesarstwo rzymskie na Cesarstwo zachodniorzymskie i Cesarstwo Wschodniorzymskie (czyli Bizancjum). Syria z miastem Ptolemais znalazła się wówczas pod panowaniem Bizancjum. Po tym jak bizantyńska armia cesarza Herakliusza została rozgromiona w bitwie pod Jarmuk (636 rok), a następnie w 638 roku muzułmanie zajęli Jerozolimę, Ptolemais przeszło pod panowaniem Arabów. Wrócono wówczas do używania starożytnej nazwy miasta, Akko. W latach 638–661 miasto należało do Kalifatu Raszidun i było główną stocznią oraz bazą arabskiej floty walczącej z Bizancjum. W latach 661–750 Akko należało do Kalifatu Ummajjadów. W tym okresie kalif Abd al-Malik zdecydował o przeniesieniu głównej bazy morskiej z Akko do Tyru, co rozpoczęło stopniowy proces podupadania miasta. W latach 750–978 Akko należało do Kalifatu Abbasydów. W owym czasie tutejszy port był już tak zaniedbany, że rzadko zawijały do niego statki.