Regencja Sebastiana ogłoszono królem Portugalii zaraz po śmierci Jana III, kiedy miał zaledwie 3 lata. Z powodu zbyt niskiego wieku do stanowienia władzy, rozpoczęły się spory o regencję pomiędzy babką Sebastiana – Katarzyną Habsburg oraz arcybiskupem Lizbony i Evory – Henrykiem I Kardynałem. Spór zakończyła klauzula do testamentu Jana III, rzekomo spisana pod jego rozkazem, na której mocy regencję miała sprawować Katarzyna. Regentka, zważając na wpływy jezuitów w państwie, uczyniła swoim doradcą Henryka.
Sytuacja gospodarcza Portugalii, przeżywająca stagnację od czasów panowania dziadka Sebastiana – Jana III zaczęła się pogarszać. Wydatki znacząco przerastały wpływy do budżetu, a jedynym działaniem korony było wydawanie nowych obligacji państwa. Regentka Katarzyna przejęła w 1557 roku całkowity dług w budżecie państwa wynoszący 4 miliony cruzados, a w 1560 roku ogłoszono niewypłacalność państwa.
W roku 1562 Katarzyna zrezygnowała z funkcji regentki na rzecz Henryka I oraz wyemigrowała do Hiszpanii. Henryk zatwierdził swój wybór na regenta przed Kortezami 23 grudnia 1562 roku.