W październiku 1620 roku w tajemnicy i bez zgody władz państwowych przyjął chirotonię biskupią z rąk patriarchy jerozolimskiego Teofana III, otrzymując godność arcybiskupa połockiego. Razem z wyświęconym w tym samym czasie metropolitą kijowskim Hiobem bronił kanoniczności i legalności chirotonii, domagając się przyznania prawosławnym prawa do posiadania własnej, nieunickiej, hierarchii kościelnej. Wiernych żyjących na terenie archieparchii połockiej wzywał do nieposłuszeństwa wobec unickiego biskupa Jozafata Kuncewicza, szerzącego unię przy pomocy organów państwowych. Gdy w 1623 roku Kuncewicz został zamordowany w Witebsku przez prawosławnych mieszczan, arcybiskup Melecjusz został oskarżony o zainspirowanie tej zbrodni. W momencie, gdy do niej doszło, znajdował się już jednak poza Rzecząpospolitą, w podróży do Jerozolimy i Konstantynopola.
Prawdopodobnie pod wpływem rozczarowania kondycją obu odwiedzonych starożytnych patriarchów prawosławnych Melecjusz Smotrycki przyjął w 1627 roku unię, jednak początkowo zachował ten fakt w tajemnicy. Usiłował przekonać prawosławnych hierarchów Rzeczypospolitej do zgody na nową unię, prowadzącą do utworzenia w kraju autonomicznego patriarchatu, uznającego jednak zwierzchnictwo papieża.