Drugim przełomowym momentem w świadomości polityczno-społecznej Czolgosza było zabójstwo króla Włoch, Humberta I, przez Gaetana Bresciego, 29 lipca 1901 roku. Wkrótce potem zrezygnował on z pracy w fabryce i podróżował po kraju, spotykając się z anarchistami i podając się za Freda Niemana, Freda Nobody’ego lub Johna Doe. Ponieważ czołowi anarchiści amerykańscy traktowali go nieufnie i umieścili nawet ogłoszenie w swoim piśmie „Free Society”, ostrzegające przed kontaktami z nim, Czolgosz postanowił dokonać zamachu.

31 sierpnia zameldował się w hotelu w Buffalo i udał się obejrzeć (Pan-American Exposition). 5 września dowiedział się, że dzień później ma się tam pojawić prezydent William McKinley. Czolgosz postanowił wówczas zabić prezydenta i w tym celu nabył, za 4,5 dolara, rewolwer Iver Johnson, kaliber .32.