Po zakończeniu misji w Niemczech Marzio Ginetti nie powrócił od razu do Rzymu, gdyż 19 listopada 1640 został mianowany legatem apostolskim w Ferrarze, którym pozostał do listopada 1642. Po powrocie do Rzymu zajął się rozbudową pałacu rodowego w Velletri.
Marzio Ginetti uczestniczył w konklawe po śmierci Urbana VIII. Krótko po jego zakończeniu przyjął święcenia kapłańskie i został awansowany do rangi kardynała prezbitera, a w 1653 przeszedł do rangi kardynała biskupa, otrzymując kolejno diecezje suburbikarne Albano (1653), Sabina (1663) i na końcu Porto e S. Rufina (1666). Postrzegany jako bliski i wierny stronnik rodu Barberinich, był traktowany z rezerwą, a nawet wrogością przez nowego papieża Inocentego X oraz jego następcę Aleksandra VII i nie odgrywał za ich pontyfikatów większej roli w Kurii Rzymskiej. Uczestniczył w konklawe 1655 i konklawe 1667, ale nie był uważany za poważnego kandydata na papieża. Od 1651 jako kardynał inkwizytor zajmował się problemem herezji jansenistycznej, ale jego umiarkowane i koncyliacyjne podejście nie zyskało aprobaty większości pozostałych członków Inkwizycji ani papieża Innocentego X i później Aleksandra VII, którzy preferowali twarde stanowisko wobec jansenistów.