11 stycznia 1621 został promowany do rangi kardynała prezbitera, a 3 marca 1621 został kardynałem biskupem Sabiny. Sakrę biskupią przyjął 2 lipca 1621 z rąk swego przyjaciela, jezuickiego kardynała Roberta Bellarmina. 27 września 1623 został przeniesiony do diecezji Frascati.
Regent księstwa Parmy i Piacenzy Po śmierci księcia Ranuccio w 1622 kardynał Odoardo został regentem księstwa Parmy i Piacenzy, albowiem prawowity dziedzic, książę Odoardo (1612–1646), miał zaledwie 10 lat. Aby uniknąć możliwych pretensji ze strony Ottavio Farnese, nieślubnego syna Ranuccio, nakazał jego uwięzienie. W tym czasie ambicje kardynała były już w pełni zwrócone na Rzym. Śmierć kardynała Francesco Sforza di Santa Fiora we wrześniu 1624 uczyniła Odoardo subdziekanem Świętego Kolegium Kardynałów. Ponieważ ówczesny dziekan Kolegium Kardynalskiego Francesco Maria Bourbon del Monte miał już ponad 75 lat, Odoardo liczył na rychłe objęcie po nim tej funkcji, co wiązałoby się z obowiązkiem rezydowania na stałe w Rzymie. Do oczekiwanej promocji jednak nigdy nie doszło. 21 lutego 1626 zaledwie 52-letni kardynał Odoardo zmarł. Zgodnie z jego testamentem przewieziono jego zwłoki z Parmy do Rzymu i pochowano w jezuickim kościele Il Gesù.