W 1994 po tragicznej śmierci Ayrtona Senny, Coulthard został drugim kierowcą Williamsa. Pierwszy raz wystartował w wyścigu debiutując na Grand Prix Hiszpanii. Rok później zostaje stałym kierowcą Williamsa. Wtedy też zakończył sezon na trzecim miejscu w klasyfikacji kierowców. W następnym sezonie przeszedł do McLarena, w którym spędził aż dziewięć lat. W 1997 powtarza sukces z 1995 i kończy rok na trzecim miejscu. W następnym sezonie i w roku 2000 powtarza ten wynik. Rok 2001 to najbardziej udany sezon w karierze Szkota. Zdobył tytuł wicemistrzowski i przegrał tylko z Michaelem Schumacherem. Po 2002 nastąpił jednak spadek formy zarówno jego, jak i zespołu McLaren, przez co wygrał później tylko dwa wyścigi (Grand Prix Monako 2002 i Grand Prix Australii 2003), które były jednocześnie ostatnimi zwycięstwami w jego karierze. W latach 2002–2004 był w końcowej klasyfikacji odpowiednio 5., 7. i 10.