W 1920 przy zakładzie zaczęła funkcjonować szkoła pielęgniarek. Od 1923 trwał konflikt pomiędzy szpitalem a Kasą Chorych. Ministerstwo Zdrowia nakazało bojkotować szpital i nie kierować tam pacjentów. Konflikt zażegnano w 1924. W 1928 diakoniski zawarły umowę ze Szpitalem Miejskim. W okresie międzywojennym szpital był jedynym niemieckim szpitalem w Poznaniu.
Podczas II wojny światowej szpital przeszedł pod zarząd okupanta. Zwalniano polskich pracowników administracji szpitala. W 1942 placówkę połączono z lazaretem dla rannych podczas walk na froncie wschodnim. W czasie bitwy o Poznań od 22 stycznia 1945 szpital ewakuowano (wyjazd 280 sióstr do Poczdamu, Drezna i Berlina), a 24 i 25 stycznia wojska radzieckie podchodziły pod teren Grunwaldu. Po zajęciu szpitala stał się on lazaretem dla żołnierzy radzieckich, m.in. rannych w czasie walk o Cytadelę. W tym czasie Rosjanie zniszczyli budynki, np. przebijając stropy w całym pionie (dla prowizorycznych ubikacji), a także zniszczyli sprzęt medyczny i wyposażenie szpitala.