Wprowadzona w 1582 roku przez sułtana Murada III dewaluacja waluty doprowadziła do inflacji, a w rezultacie przyniosła zmniejszenie produkcji i falę bankructw w Safedzie.
Osłabienie ekonomiczne imperium osmańskiego wymusiło na społeczności żydowskiej Safedu zadbanie o własne bezpieczeństwo - dzięki wsparciu i finansowaniu Żydów z Konstantynopola, wybudowano wówczas w mieście obronny karawanseraj (nazywany „Żydowską Twierdzą”). Równie ważny był wymiar życia religijnego. Bliskość grobu słynnego rabina Szymona bar Jochaja (na górze Meron) powodowała, że ściągali tu żydowscy mistycy koncentrujący się wokół kabały i księgi Zohar. Wiek XVI to okres rozkwitu mistyki żydowskiej w Safedzie. Mieszkali tutaj rabini Józef Karo, Izaak Luria, Mojżesz Kordowero, Chaim Vital, Salomon ha-Lewi Alkabec, Mojżesz Alszech i Jakub Berab. W 1577 roku Eliezer Aszkenazi i jego syn Izaak z Pragi założyli w mieście pierwszą na Bliskim Wschodzie drukarnię (pierwszą wydaną książką był komentarz Jom Tov Zahalon do Księgi Estery).
W 1584 roku w mieście były zarejestrowane osiem synagog i 32 domy modlitwy.