W 1621 roku po wielkim zwycięstwie sił Rzeczypospolitej Obojga Narodów nad Turkami w bitwie pod Chocimiem, w drodze do Lwowa zamek w Tarnopolu odwiedził ze swoją świtą książę Władysław IV Waza, a przyjmował go z honorami Tomasz Zamoyski.
W sierpniu 1649 roku zamek i miasto zostało spalone przez Kozaków Zaporoskich w czasie Powstania Chmielnickiego. Zamek obronił się w trakcie najazdu tatarskiego w 1667 roku. Udało się go zdobyć dopiero w 1675 roku wojskom tureckim dowodzonym przez Ibrahima Szyszmana Paszę, które następnie spaliły go podczas wycofywania się. Po okresie, gdy właścicielem miasta i zamku był Stanisław Koniecpolski, sporządzono w 1690 roku Inwentarz Miasta Tarnopola, z którego wynika, że miasto otaczał wał wzmocniony basztami Kuśnierską i Szewską oraz murowane od wschodu Brama Kamieniecka i od zachodu Brama Lwowska, natomiast sam zamek był oddzielony od miasta suchą fosą i wałem. Wjazd do zamku zrujnowanego przez okupację turecką zamku prowadził przez most na trzech filarach, przez most zwodzony i piętrową murowaną sklepioną bramę. Po lewej stronie od bramy istniała baszta ze strzelnicami. Po prawej stronie była baszta narożna z kamienia ciosanego. Główna kamienica zamkowa była zrujnowana.