W czasie wojny trzydziestoletniej Ludwik początkowo starał się zachować neutralność, jednak już w 1621 r. wsparł wojska cesarskie wobec pojawienia się wojsk protestanckich w Hesji. W 1622 r. książęta protestanccy przejściowo zajęli Darmstadt i pojmali Ludwika, jednak już po miesiącu uwolnili (w wyniku porażek w starciach z wojskami cesarskimi pod wodzą Tilly'ego). Już rok później ostatecznie rozstrzygnięty został spór o dziedziczenie w Marburgu - sąd Rzeszy przyznał Ludwikowi nie tylko całe dziedzictwo po zmarłym stryju, ale także (z uwagi na koszty procesu) fragmenty księstwa Maurycego (w tym hrabstwo Katzenelnbogen). Stało się tak dzięki sojuszowi Ludwika z cesarzem; ten ostatni udzielił mu nawet pomocy wojskowej w celu sprawnej egzekucji wyroku. Ludwik przejął wtedy także kontrolę nad uniwersytetem w Marburgu i przywrócił tam luteranizm (uczelnie w Marburgu i Gießen zostały połączone; ponownie rozdzielono je kilkadziesiąt lat później, gdy Marburg z powrotem trafił w granice Hesji-Kassel). Przed śmiercią spotkało Ludwika jednak kolejne nieszczęście w postaci zniszczenia kraju przez cesarskie wojska pod wodzą Tilly'ego.