Przeżył głęboko śmierć bliskich, na domiar złego miał problemy z rodziną zmarłej żony (proces o zwrot posagu). Przez następne lata był wędrowcem, ale nadal leczył ludzi. Dzięki podróżom jego sława zataczała coraz szersze kręgi.
W roku 1554 Nostradamus osiadł w Marsylii. Jesienią okolicę nawiedziła powódź, a następnie epidemia dżumy. Rozprzestrzenianiu się morowego powietrza sprzyjały wezbrane rzeki i rozkładające się ciała, których nie nadążano uprzątać. Nostradamus robił wszystko, by zwalczyć zarazę i uratować jak najwięcej chorych. Stosował w leczeniu metody, o których wówczas nikt nie miał jeszcze pojęcia: tępienie gryzoni, podawanie dużej ilości wody chorym, częste wietrzenie pomieszczeń, zmiana pościeli.
Kiedy zaraza ustała, lekarz wybrał się w dalszą podróż – tym razem do Salon-de-Provence, miasteczka leżącego w połowie drogi między Marsylią a Awinionem. Poznał tam bogatą wdowę, Annę Ponsart Gemelle. Poślubił ją i zamieszkał przy placu Poissonnerie, w domu, który istnieje do czasów współczesnych. Założywszy wytwórnię kosmetyków oraz dżemów, spędził w spokoju resztę życia, pośród wielu ksiąg, gromadki dzieci i kochającej żony. Na strychu swojego domu zbudował centrum obserwacyjne. Na podstawie obserwacji gwiazd i ich zachowania przepowiadał przyszłość.