Pod ich dowództwem "Canopus" wziął udział w pościgu za okrętami admirała Pierre'a de Villeneuve na Karaiby, a później w blokadzie Kadyksu.
2 października 1805 roku eskadra kontradmirała Louisa została odesłana do Gibraltaru, w celu uzupełnienia zapasów wody i żywności. Dlatego "Canopus" nie uczestniczył w bitwie pod Trafalgarem 21 października. Po połączeniu z flotą wiceadmirała Cuthberta Collingwooda, który zastąpił poległego pod Trafalgarem Nelsona, eskadra z "Canopus" w składzie przejęła zadania blokady ocalałych okrętów francusko-hiszpańskiej Połączonej Floty. Od listopada 1805 roku dowództwo nad eskadrą objął wiceadmirał John Thomas Duckworth, zaś Thomas Louis został jego zastępcą.
200px|thumb|left|Bitwa pod San Domingo W grudniu 1805 roku okręty dowodzone przez Johna Duckwortha rozpoczęły pościg za francuską eskadrą zauważoną w pobliżu Madery i zmierzającą na Karaiby. Dogoniły ją 6 lutego 1806 roku w okolicy wyspy San Domingo. W efekcie stoczonej bitwy zatopione zostały dwa francuskie okręty liniowe, a trzy kolejne zmuszono do poddania się. Na "Canopus" zginęło ośmiu marynarzy, 22 zostało rannych.