Pomiędzy 150 rokiem p.n.e. a 500 rokiem n.e. bliżej nieznana kultura mezoamerykańska stworzyła miasto Teotihuacán (początkowo nazywane Tzacualli). Przypuszcza się, że jego budowniczymi mogły być ludy Nahua, Otomi lub Totonac. Rozwijane przez lata techniki budownicze pozwoliły jej na stworzenie monumentalnych obiektów i to bez użycia metalowych narzędzi. Największym i najstarszym z nich jest wzniesiona około 100 roku n.e. Piramida Słońca. Sto lat później rozpoczęto budowę Piramidy Księżyca, którą umiejscowiono na strukturach jeszcze starszych niż Piramida Słońca. Wzdłuż niej zbudowano długą na 2 km i szeroką na 40 m Aleję Zmarłych otoczoną licznymi świątyniami. Sama piramida osiągnęła wymiary 150×120×43 m.
Po upadku Teotihuacánu w VIII wieku, miasto naprzemiennie zamieszkiwały różne ludy. W czasach Azteków stało się miejscem pielgrzymek, gdyż utożsamiano je z mitem o powstaniu świata. Wówczas też nadano piramidzie obecną nazwę. Prawdopodobnie wpływ miał na to ogromny kamienny posąg Wielkiej Bogini, który był identyfikowany z Księżycem.
Badania mały|250px|Piramida Księżyca W XVII w. pierwsze badania piramidy przeprowadził Carlos de Sigüenza y Góngora, który m.in. sprawdzał czy jest naturalną górą czy budowlą całkowicie sztuczną.