W 2009 roku prezydent Stanów Zjednoczonych Obama powołał ją na stanowisko specjalnej asystentki prezydenta USA i starszej dyrektor Rady Bezpieczeństwa Narodowego do spraw wielostronnych i praw człowieka.
5 czerwca 2013 Barack Obama ogłosił jej nominację na stanowisko ambasadora Stanów Zjednoczonych przy ONZ. 1 sierpnia 2013 Senat USA zatwierdził jej kandydaturę stosunkiem głosów 87–10, następnego dnia została zaprzysiężona przez wiceprezydenta Joego Bidena. 5 sierpnia 2013, po złożeniu listów uwierzytelniających na ręce sekretarza generalnego ONZ António Guterresa rozpoczęła pełnienie funkcji. Jako Stała Przedstawiciel Stanów Zjednoczonych przy ONZ pracowała nad zwalczaniem epidemii gorączki krwotocznej Ebola oraz samozwańczego Państwa Islamskiego, ratyfikacją porozumienia paryskiego, a także negocjowaniem i wdrażaniem w życie Celów Zrównoważonego Rozwoju 2030. 20 stycznia 2017 zakończyła pełnić funkcję ambasadora.
13 stycznia 2021 prezydent Joe Biden ogłosił jej nominację na stanowisko administrator United States Agency for International Development. 28 kwietnia 2021 jej nominacja została zatwierdzona przez Senat Stanów Zjednoczonych.