Budowę rozpoczęto 20 marca 1846 od strony Stargardu.
thumb|center|800px|Mapa linii kolejowej Szczecin – Poznań, 1847
W ciągu 12 miesięcy powstały kolejne odcinki linii SPE: w sierpniu 1847 ze Stargardu do Dobiegniewa, w czerwcu 1848 z Dobiegniewa do Krzyża, w lipcu 1848 z Krzyża do Wronek i Szamotuł, w sierpniu 1848 z Krzyża do Poznania Woli i Poznania Jeżyc.
Pierwszy pociąg wjechał do Poznania 10 sierpnia 1848.
W 1856 oddano do użytku ostatni fragment, z Jeżyc do Poznania Gł., który połączył się z nowo wybudowaną linią Kolei Górnośląskiej z Wrocławia (linia Wrocław – Leszno – Poznań). W międzyczasie, w 1851 w Krzyżu powstał węzeł kolejowy z późniejszą linią z Berlina do Królewca (czyli tzw. Ostbahn). Linia ze Stargardu/Szczecina była pierwszą, która dotarła do Poznania.
W 1869 przekształcono dworzec Szczecin Gł. z czołowego w przelotowy, zmieniając przebieg torów w kierunku Dąbia, a dawne torowisko rozebrano. 10 lat później wybudowano odcinek między Poznaniem Wolą a dworcem głównym przez nową stację Jeżyce (obecnie podg „Poznań POD”) i, podobnie jak w Szczecinie, nieużywane już tory rozebrano.
W 1912 roku zmieniono przebieg linii na szlaku Drawiny – Krzyż, budując wiadukt nad linią kolejową nr 203 będącą fragmentem Ostbahnu.