Hipoteza neurodegeneracyjna schizofrenii – hipoteza szukająca źródeł schizofrenii w degeneracji neuronów w ośrodkowym układzie nerwowym.
Badania obrazowe mózgów chorych na schizofrenię pokazały, że występują w nich anomalie nie tylko funkcjonalne, ale również strukturalne.
Hipotezy neurodegeneracyjne starają się tłumaczyć objawy i przebieg choroby neurodegeneracją. Podaje się różne jej przyczyny. W grę wchodzi genetyczne zaprogramowana apoptoza, uraz płodowy – w postaci niedotlenienia, infekcji wewnątrzmacicznych, zatruć toksynami czy też głodzenia się ciężarnej – a także ekscytotoksyczność glutaminianergiczna (ekscytotoksyczna hipoteza schizofrenii).
Neurodegeneracja zdaje się tłumaczyć postępujący przebieg schizofrenii. Wyróżnić w nim można cztery fazy: w I fazie nie występują jeszcze żadne objawy. Przebiega ona w dzieciństwie; w fazie II, prodromalnej, mogą już wystąpić pewne dziwactwa, a także słabo wyrażone objawy negatywne. Nadchodzi ona na przełomie 2. i 3. dekady życia; faza III obejmuje silnie wyrażone objawy pozytywne, związane z nadmiernym obudzeniem niszczonych komórek nerwowych.