Przebiega ona z pogorszeniami i remisjami, jednak raczej bez powrotu do poziom funkcjonowania sprzed wybuchu choroby; faza IV w przeciwieństwie do poprzedniej przebiega już stabilnie, pomimo występujących w dalszym ciągu okresów pogorszenia i poprawy. Funkcjonowanie jest znacznie gorsze niż przed diagnozą schizofrenii. Mówi się o wypaleniu. Faza ta rozpoczyna się po 40. roku życia.
Ma to istotne implikacje dla terapii. Wiąże się bowiem ze zmienną odpowiedzią pacjenta na leczenie. Z czasem trwania choroby odpowiada on na farmakoterapię coraz gorzej, a czas potrzebny do uzyskania remisji wydłuża się po każdym kolejnym epizodzie psychozy. Z czasem rozwija się lekooporność. Przesądza to o konieczności jak najszybszego włączania leczenia psychozy w schizofrenii.
Istnieją jednak również argumenty przeciwko tej hipotezie. Rzeczywiście pewne obszary mózgu osób cierpiących na schizofrenię są mniejsze niż u osób zdrowych. Wymienić tu można płat skroniowy, zwłaszcza zaś zakręt skroniowy górny, płat czołowy (w obu przypadkach zmiany są lepiej wyrażone po stronie lewej), a także hipokamp czy ciało migdałowate. Jednakże nie obserwuje się żadnego śladu zapalenia ani też rozpadu neuronów, nie ma też śladu pobudzenia tkanki glejowej pełniącej funkcję naprawczą w przypadku zwyrodnień.