U.S. Route 395 to droga międzystanowa w zachodnich Stanach Zjednoczonych. Droga zaczyna się na pustyni Mojave przy węźle drogowym z Interstate 15 w Hesperia, natomiast kończy na granicy amerykańsko-kanadyjskiej w pobliżu Laurier, gdzie U.S. Route 395 po dotarciu do kanadyjskiej Kolumbii Brytyjskiej staje się drogą British Columbia Highway 395. W przeszłości trasa rozpoczynała się w San Diego, jednak odcinek między nim a Hesperią został zastąpiony przez autostradę Interstate 15. Mimo to, w wielu miejscach wzdłuż autostrady znajdują się odcinki dawnej szosy, które obecnie noszą nazwę „Old Highway 395”.

Trasa biegnie przez stany Kalifornia, Nevada, Oregon i Waszyngton. Na terenie Kalifornii droga biegnie przez dolinę Owens, wzdłuż wschodniej granicy gór Sierra Nevada oraz przecina płaskowyż Modoc Plateau.

Przebieg trasy thumb|U.S. Route 395 wzdłuż jeziora Mono