Kalifornia U.S. Route 395 zaczyna się w położonym na pustyni Mojave mieście Hesperia, przy węźle drogowym z autostradą Interstate 15. Trasa po opuszczeniu miasta kieruje się na północ i biegnie przez obszar pustyni Mojave, gdzie na wschód od miejscowości Boron (Kalifornia), przy skrzyżowaniu Kramer Junction, krzyżuje się z drogą stanową California State Route 58. Przy Kramer Junction znajduje kilka dużych pól wytwarzających energię słoneczną. Po opuszczeniu skrzyżowania trasa kieruje się dalej na północ do skrzyżowania z drogą California State Route 14. W przeszłości przy tym skrzyżowaniu kończył się wspólny odcinek U.S. Route 395 i U.S. Route 6. Po oddaleniu się od skrzyżowania droga ponownie kieruje się na północ w kierunku miasta Bishop, wzdłuż wschodniej skarpy Sierra Nevada oraz przez dolinę Owens.
Krajobraz wzdłuż trasy zaczyna się zmieniać, kiedy trasa dociera do leżącego u stóp góry Mammoth Mountain miasta Mammoth Lakes, będącego jednocześnie kurortem narciarskim, a następnie biegnie wzdłuż jezior Mono i June. U.S. Route 395 opuszcza Kalifornię w pobliżu jeziora Topaz Lake, gdzie kieruje się w stronę miasta Reno.