Tereny zamieszkiwała głównie ludność prusko-litewska, pruska pomieszana z polską, na południu w większym stopniu polska zaś szlachta i mieszczanie pochodzenia niemieckiego żyli na całym obszarze. W wieku XV ludność polska stanowiła około połowy mieszkańców tych terenów, w wieku XVII zasilona napływem osadników z Mazowsza. W XVIII wieku ludność polska stanowiła około połowy mieszkańców. W 1724 roku wydano zakaz osiedlania Polaków w północnej części kraju. Wśród bardziej znanych polskich postaci można wymienić księcia Kazimierza Czartoryskiego oraz lekarza i poetę Jana Fryderyka Tschepiusa. Urodzili się tu m.in. duchowny, historyk i poeta Mateusz Pretoriusz oraz przedstawiciele rodu Załuskich: rzeźbiarz Ireneusz Załuski, językoznawca Karol Bernard Załuski i pianistka Emma Ostaszewska. W czasie powstania styczniowego przerzucano stąd broń dla powstańców do zaboru rosyjskiego. W Wystruci operowała polska organizacja powstańcza, wykryta przez władze pruskie w listopadzie 1864.