W 1454 na prośbę Związku Pruskiego król Kazimierz IV Jagiellończyk ogłosił wcielenie terytorium wraz z Prusami do Polski, po czym po pokoju toruńskim od 1466 do 1657 region stanowił część I Rzeczypospolitej jako lenno Korony Polskiej. W tym okresie nastąpił rozwój regionu. Założono bądź po raz pierwszy wzmiankowano przyszłe miasta Szyłokarczma, Prekule, Pilkały, Stołupiany, Darkiejmy, Łoździenie, Gąbin oraz nadano prawa miejskie Tylży (1552), Wystruci (1583) i Labiawie (1642).
Po 1657 region znajdował się we władaniu brandenbursko-pruskim, a od 1701 w Królestwie Prus. W latach 1709–1711 wskutek epidemii dżumy zmarło ok. 53% populacji Małej Litwy, w większości Litwinów. Następnie w latach 1722–1736 miała miejsce kolonizacja niemiecka, co po części zmieniło proporcje narodowościowe regionu. Toczyły się tu zmagania wojny siedmioletniej i wojen napoleońskich. Podczas tych ostatnich podpisano tu w 1807 pokój w Tylży, na mocy którego utworzono Księstwo Warszawskie.