24 września 2013 roku wygłosił trwającą ponad 21 godzin przemowę w Senacie, co było wówczas czwartą najdłuższą przemową w historii Senatu Stanów Zjednoczonych (za przemową Stroma Thurmonda w 1957 roku, Alfonsa D’Amato w 1986 i Wayne’a Morse’a w 1953). Przemowa dotyczyła jego sprzeciwu wobec ustawy o służbie zdrowia prezydenta Baracka Obamy, Patient Protection and Affordable Care Act. W jej trakcie przeczytał cały wiersz Kto zje zielone jajka sadzone? Dr. Seussa, co stało się jednym z jego najbardziej rozpoznawalnych czynów w karierze politycznej. W 2021 roku nawiązał do niego, sprzedając podpisane przez siebie egzemplarze książki z wierszem, które w ciągu jednego dnia przyniosły dochód 125 tysięcy dolarów.
6 listopada 2018 roku został wybrany na drugą kadencję, kończącą się 3 stycznia 2025 roku. W wyborach pokonał kandydata Partii Demokratycznej Beto O’Rourke'a stosunkiem 50,9 do 48,3 procent głosów.
13 lipca 2020 roku Chińska Republika Ludowa ogłosiła sankcje wobec urzędników amerykańskich, w tym Teda Cruza, w odwecie za ujawnienie 9 lipca przez Departament Skarbu Stanów Zjednoczonych środków, za pomocą których miałoby dochodzić do łamania praw człowieka w Sinciangu.