Wybory prezydenckie w 2016 roku mały|Ted Cruz przemawiający na wiecu wyborczym 3 lutego 2016 w New England College 23 marca 2015 roku zapowiedział swój udział w wyborach prezydenckich w 2016 roku i poprzedzających je prawyborach prezydenckich Partii Republikańskiej. Najpierw oficjalnie ogłosił swoją kandydaturę na Twitterze, a później tego samego dnia potwierdził ją w czasie przemówienia na Liberty University w Lynchburg w stanie Wirginia. 27 kwietnia przedstawił Carly Fiorinę jako wybraną przez siebie potencjalną kandydatkę na wiceprezydenta. Ostatecznie zakończył swoją kampanię wyborczą 3 maja po niezadowalających wynikach w prawyborach w Indianie.
W prawyborach prezydenckich Partii Republikańskiej w 2016 roku zdobył 25,08% wszystkich głosów, zajmując drugie miejsce za Donaldem Trumpem. 23 września 2016 roku oficjalnie poparł kandydaturę Trumpa w wyborach prezydenckich, pomimo początkowej niechęci, by to zrobić i wielu ataków personalnych w czasie debat Trumpa i Cruza.
28 stycznia 2016 roku w odpowiedzi na zbojkotowanie przez Trumpa debaty politycznej, w której mieli wziąć udział, rozpoczął sprzedaż czapek z napisem Make Trump Debate Again, co nawiązywało do sloganu Trumpa Make America Great AgainThe Hill: Cruz sells ‘Make Trump Debate Again’ hats.