Już dwa dni po jej ogłoszeniu, 30 listopada 1812 roku, na wody Zatoki Panamskiej z zadaniem zabrania hiszpańskich żołnierzy wpłynęły okręty Armada Española: fregaty „Prueba” i „Venganza”. Do zawarcia układu pokojowego doszło 4 stycznia 1822 roku. Ze strony panamskiej podpisywał go awansowany do stopnia generała José de Fábrega, a z hiszpańskiej kapitanowie José de Villegas i Joaquín de Soroa.
Jednocześnie z zerwaniem zależności od Hiszpanii pojawiła się kwestia dalszych losów Panamy. Rozpatrywanymi możliwościami było dołączenie do jednego z większych państw: Cesarstwa Meksyku, Wielkiej Kolumbii i Republiki Peru. Zaproponowana przez meksykańskiego delegata unia z Cesarstwem, które graniczyło w tym czasie z Panamą od jej zachodniej strony, została przez zgromadzenie odrzucona. Adwokatem związku z Peru był urodzony tam biskup Panamy, za tą propozycją przemawiały silne związki handlowe między oboma terytoriami. Zdecydowano się jednak zachować dawny związek z terenami wchodzącymi w skład Nowej Granady. Liczono na znaczne dochody płynące z