XXI wiek W 2001 roku wydał pierwszy od siedmiu lat album studyjny: Come gli aeroplani, dedykowany ojcu, zawierający 17 nagrań, z których niemal wszystkie były nagraniami premierowymi. W lutym 2003 roku wydał album L'uomo a metà, którego współproducentami i współautorami byli jego syn Paolo i Mauro Pagani. W 2004 wyszedł jego kolejny album, Milano 03.06.2005, na którym znalazły się nowe wersje jego najbardziej znanych piosenek w dialekcie mediolańskim. Wydany w 2006 roku podwójny album The Best of Enzo Jannacci, zawierał 35 utworów, w tym nową wersję piosenki „Bartali”, nagraną w duecie z Paolo Conte. 21 listopada 2008 roku ukazał się album DVD The best. Concerto vita miracoli. W latach 2010–2011 artysta wystąpił w show telewizyjnym Zelig, emitowanym przez Canale 5. 19 grudnia 2011 roku Fabio Fazio poprowadził dedykowany Jannacciemu program Che tempo che fa, w którym wystąpili tacy artyści jak: Dario Fo, Ornella Vanoni, Cochi e Renato, Paolo Rossi, Teo Teocoli, Roberto Vecchioni, Massimo Boldi, Antonio Albanese, J-Ax i Irene Grandi. Sam Jannacci pojawił się pod koniec programu śpiewając dwie piosenki.
29 marca 2013 roku zmarł na raka w klinice Columbus.