Celem Hangar 13 i 2K Games było pozostanie wiernymi jakości, jakiej oczekiwało wielu graczy, którzy mieli kontakt ze wcześniejszymi odsłonami. Gra stworzona została przy użyciu oprogramowania Simplygon. Twórcy chcieli osadzić grę w świecie bazującym na Nowym Orleanie, ostatecznie decydując się na rok 1968, do stworzenia świata wykorzystując rozmaite fotografie z okresu. W celu zapewniania lepszej narracji, dokonano wielu zmian: chociaż w Luizjanie bagna znajdują się znacznie dalej od miast, w grze zlokalizowane są na jego obrzeżach, znajduje się w niej również odpowiednik stadionu Superdome, którego budowa w rzeczywistości rozpoczęła się dopiero w 1971 roku. Twórcy chcieli również odejść od stereotypowego podejścia do mafii jako organizacji włoskiej i zaprezentować wydarzenia powiązane z różnymi organizacjami przestępczymi. Innym aspektem tworzenia klimatu w grze jest licencjonowana muzyka. Według Blackmana, w Mafii III znalazło się „mnóstwo supermuzyki” z lat 60.

W celach promocyjnych stworzony został utwór „Nobody Wants to Die”, przy którym producent muzyczny DJ Shadows współpracował z amerykańskim raperem Ice Cube’em.