W 2003 roku wyreżyserował i wyprodukował film The Room na podstawie własnego scenariusza; zagrał również główną rolę. Film miał budżet w wysokości 6 milionów dolarów. Tajemnicą pozostaje, skąd Wiseau uzyskał tak dużą sumę. Według oficjalnej wersji wzbogacił się, importując do USA skórzane płaszcze z Korei. Część osób, które pracowały przy tworzeniu filmu, przypuszcza, że mógł on mieć jakiś związek z praniem brudnych pieniędzy. Sestero uważa to jednak za mało prawdopodobne i twierdzi, że Wiseau mógł dorobić się m.in. na handlu nieruchomościami.

Po premierze The Room został szybko okrzyknięty najgorszym filmem świata. Nie powstrzymało to jednak Wiseau od tworzenia następnych dzieł. W późniejszym czasie nakręcił dokument Homeless in America oraz sitcom The Neighbors. W 2015 roku ogłosił, że pracuje nad kolejnymi filmami: The Foreclosure, The Vampire from Alcatraz oraz prequelem The Room.