Następnie otrzymał zaproszenie do Bolonii na uroczystość koronacji cesarskiej Karola V, której w 1530 roku dokonał Klemens VII. Po uroczystościach Sepúlveda postanowił pozostać w Bolonii, gdzie mieszkał do śmierci papieża w 1534 roku.
W 1536 roku ponowne spotkanie z Karolem V w Rzymie zaowocowało propozycją powrotu na Półwysep Iberyjski oraz objęciem funkcji oficjalnego kronikarza cesarskiego i kapelana dworskiego. Ponadto na dworze mianowano go nauczycielem następcy tronu, Filipa II, którego kształcił w zakresie historii i łaciny. W tym okresie Sepúlveda łączył obowiązki dworskie z pracą naukową oraz częstymi wizytami w rodzinnym Pozoblanco.
Dysputa w Valladolid i poglądy na temat podboju Ameryki Spokojne życie pomiędzy dworem królewskim a podróżami do Pozoblanco zostało zakłócone w połowie lat 40. XVI wieku, kiedy rozpoczął się jego konflikt ideologiczny z Bartolomé de Las Casasem. Przedmiotem sporu był podbój Nowego Świata i kwestia tego, czy był on zgodny z europejskim prawem chrześcijańskim. Zdania na ten temat w społeczeństwie iberyjskim były wówczas wyraźnie podzielone. Z jednej strony ukształtowała się grupa zwolenników zbrojnego ujarzmienia ludów Ameryki, których reprezentował Sepúlveda.