Lata 1831–1840 były zdominowane przez konflikt graniczny z Ekwadorem. mały|upright=1.3|Wielka Kolumbia, 1824
mały|W 1903 roku, wspierana przez Stany Zjednoczone, Panama oddziela się od Kolumbii i staje się republiką Konstytucją z roku 1858 utworzono konfederację Granadina, którą w 1861 przekształcono w Stany Zjednoczone Nowej Granady, a dwa lata później w Stany Zjednoczone Kolumbii. W okresie przewagi liberałów dokonano szeregu reform, w tym zniesiono w 1852 niewolnictwo i wprowadzono federalistyczną i antyklerykalną konstytucję rok później. W okresie rządów Tomása Cipriano de Mosquery w latach 60. wprowadzono federalistyczny i skrajnie antyklerykalny system rządów. Reformy liberałów starał cofać się konserwatywnie nastawiony Rafael Núñez który objął rządy w 1880 roku i sprawował je przez kolejne czternaście lat. W roku 1885 w wyniku antyfederalistycznej rewolucji kraj przekształcono w republikę Kolumbii. Trwające dziesiątki lat zatargi między liberałami (promowali federalizm i rozdział Kościoła od państwa) a konserwatystami (optowali za centralizacją i silną pozycją Kościoła) wywołały ostatecznie tzw. wojnę 1000 dni (1899-1902), która skończyła się zwycięstwem konserwatystów. W wojnie zginęło około 100 tysięcy mieszkańców Kolumbii.