Kiedy w 1508 roku Guidobaldo I zmarł, jego następcą na książęcym tronie Urbino został Franciszek Maria; poza tym dzięki wsparciu wuja Juliusza II udało mu się odbić i objąć władzę w Senigalli po śmierci Borgii.
W 1508 roku książę Urbino poślubił (1493–1570), córkę Franciszka II, markiza Mantui i jego żony Izabeli d'Este.
W 1509 roku został Kapitanem Generalnym Państwa Kościelnego i dowodził jego siłami w czasie jednej z wojen włoskich przeciwko Ferrarze i Wenecji. Kiedy w 1511 roku po nieudanym podboju Bolonii i zdobyciu miasta przez siły kardynała Franciszka Alidosi, Franciszek Maria zamordował duchownego, co spowodowało kilkutygodniowy gniew Juliusza II. Ostatecznie wuj i bratanek pojednali się ze sobą i w 1513 Franciszek Maria został mianowany panem na Pesaro.
Wkrótce zmarł papież Juliusz II, przez co książę Urbino stracił swojego głównego politycznego patrona, a następny papież, Leon X prawa do Pesaro zostały przeniesione na papieskiego bratanka Wawrzyńca Medyceusza.