W maju 1465 wzięła udział w koronacji swojej bratowej Elżbiety Woodville.
Była zaręczona z królem Aragonii Piotrem Portugalskim, jednak małżeństwo nie doszło do skutku; zmarł w 1466.
Księżna Burgundii W 1467 Edward IV wyraził zgodę na ślub Małgorzaty. W 1468 jej kuzyn Ryszard Neville, hrabia Warwick, eskortował ją do Margate, skąd odpłynęła do Burgundii. 3 lipca 1468 w Damme poślubiła dwukrotnie owdowiałego Karola Zuchwałego. Książę był starszy od niej o 13 lat; był sporo niższy. Para nie miała dzieci.
Małgorzata miała dobre relacje ze swoją pasierbicą Marią, która jako jedyne dziecko Karola Zuchwałego była dziedziczką księstwa Burgundii; bliskie kontakty utrzymywała również ze swoją teściową Izabelą. Z mężem rzadko się widywała, choć aktywnie wspierała jego politykę. Dużo podróżowała po kraju.
W październiku 1470, podczas krótkotrwałego odzyskania tronu przez Henryka VI Lancastera, udzieliła schronienia swoim braciom - obalonemu królowi Edwardowi i księciu Gloucester Ryszardowi - a także Anthony'emu Woodville'owi (szwagrowi Edwarda) na dworze burgundzkim.