W lecie 1960 otrzymał propozycję podpisania kontraktu od dwóch klubów – Chicago Cubs i Chicago White Sox.
22 sierpnia 1960 Brock podpisał kontrakt jako wolny agent z Chicago Cubs i w 1961 został przydzielony do zespołu farmerskiego St. Clouds Rox, gdzie w pierwszym podejściu do odbicia zdobył home runa, a w całym sezonie uzyskał najlepszą średnią w Northern League (0,361). Ponadto zaliczył najwięcej double'ów (33), runów (117) i uderzeń (181).
Major League Baseball thumb|Lou Brock podczas próby kradzieży drugiej bazy w meczu przeciwko Atlanta Braves, rozegranym 24 sierpnia 1975. Chicago Cubs W Major League Baseball zadebiutował 10 września 1961 jako środkowozapolowy w meczu przeciwko Philadelphia Phillies, w którym zaliczył single'a i zdobył runa. W 1962, w swoim pierwszym debiutanckim sezonie wystąpił w 123 meczach, uzyskując średnią 0,263, a w następnym zanotował ją na podobnym poziomie 0,258 w 140 spotkaniach. W 1963 został przesunięty ze środkowego na prawe zapole.