Uczył się w szkole podstawowej nr 66 General Las Heras, był leniwym uczniem. W wieku pięciu lat zaczął grać w piłkę nożną i wkrótce rozpoczął regularne treningi w lokalnym klubie Abanderado Grandoli. Jego pierwszym trenerem był Salvador Aparicio, którego miejsce później zajął Jorge Messi. W rozwoju kariery piłkarskiej wspierała go babka, Celia (zm. 1998), której w późniejszym czasie zaczął dedykować każdą strzeloną bramkę, wskazując palcem niebo. Przez krótki okres grał w klubie Central Córdoba. W 1994 rozpoczął grę w młodzieżowych rozgrywkach ligowych w barwach klubu Newell’s Old Boys w Rosario, z którą w 1997 zdobył Puchar Przyjaźni w ramach rozgrywek Academia Deportiva Cantolao w Limie; podczas spotkania zdobył 9 z 10 bramek, które zapewniły drużynie zwycięstwo 10:0.
Ze względu na swoją wątłą posturę zyskał w dzieciństwie przydomek „La Pulga” (pol. Pchła). W 1997 zdiagnozowano u niego niedobór hormonu wzrostu. Rodzina przez pierwsze dwa lata pokrywała koszty kuracji hormonalnej dzięki częściowej refundacji ze strony rządu i pomocy firmy Acindar, w której pracował Jorge Messi. Występujący w argentyńskiej lidze Primera División klub River Plate zainteresował się pozyskaniem Messiego, ale włodarze drużyny nie zgodzili się pokryć kosztów leczenia, które miesięczne wynosiły 900 dol..