W roku 1553, cesarz Karol V zaoferował Zakonowi przejęcie miasta Mahdia, w dzisiejszej Tunezji. Jednak Zakon odmówił, opierając się na ustaleniach specjalnie ustanowionej komisji, że miasto byłoby za drogie do zarządzania. Wtedy cesarz rozkazał wicekrólowi Sycylii, , zburzyć miasto, aby zapobiec zajęciu go przez muzułmanów. De Vega spalił Mahdie, lecz w odwecie, za odmowę przejęcia miasta, wstrzymał na Maltę wywóz pszenicy. W odpowiedzi na to, Wielki Mistrz de la Sengle sprowadził na Maltę inżyniera Vincenzo Vogo, w celu zmodernizowania młynów, aby zapobiec głodowi.
Wielkie Oblężenie i lata późniejsze
Czternaście lat później, w roku 1565, Sulejman Wspaniały wysłał wojska inwazyjne w sile 40 000 żołnierzy, w celu oblężenia 700 rycerzy i 8000 żołnierzy, usunięciu ich z Malty, i zdobyciu nowej bazy, z której byłoby możliwe uderzenie na Europę.
Na początku walki przebiegały tak niepomyślnie dla joannitów, jak to było wcześniej na Rodos: większość miast została zniszczona, a około połowa rycerzy zginęła. 18 sierpnia sytuacja obleganych zaczęła być dramatyczna: zmniejszająca się codziennie ich liczba uniemożliwiała utrzymanie wszystkich umocnień.