Do maja 1950 roku opiekę nad zbiorami, zgromadzonymi w budynku przy ulicy Słowiańskiej, sprawował Józef Błachnio – kierownik Muzeum w Grudziądzu. Pierwszym kierownikiem Muzeum został, powołany przez Ministra Kultury i Sztuki, Alfons Lemański. W lipcu 1950 roku uzyskano zgodę na użytkowanie dawnego zamku kapituły pomezańskiej na cele muzealne. Po przeprowadzeniu koniecznych prac remontowych rozpoczęto przenoszenie zbiorów. Nad ich uporządkowaniem czuwał ks. dr Władysław Łęga. Jednocześnie rozpoczęto prace nad pierwszymi ekspozycjami.
Muzeum zostało oficjalnie otwarte 20 listopada 1950 roku. Udostępniono wówczas zwiedzającym dwie ekspozycje: stałą archeologiczną i czasową złożoną z barwnych reprodukcji obrazów z Galerii Trietiakowskiej. W tym czasie, z uwagi na różnorodność posiadanych zbiorów, podjęto się opracowania profilu Muzeum, korzystając z pomocy prof. Karola Górskiego, prof. Rajmunda Galona oraz prof. Marii Znamierowskiej-Prüfferowej. Początkowo Muzeum podlegało bezpośrednio Ministerstwu Kultury i Sztuki, później opiekę sprawowało nad nim Muzeum Pomorskie w Gdańsku. W kwietniu 1963 roku Muzeum zaczęło podlegać Prezydium Powiatowej Rady Narodowej, a rok później wszedł w życie status placówki, zatwierdzony przez Ministerstwo Kultury i Sztuki.