Dodatkowo BioWare stwierdziło, że nie chce, żeby protagonista kolejnej gry – Mass Effect: Andromeda – był po prostu kolejnym żołnierzem albo „Shepardem 2”.

Mass Effect Shepard służy pod kapitanem Davidem Andersonem podczas testowego lotu superzaawansowanego technologicznie okrętu SSV Normandia, zbudowanego przy współpracy ludzi i turian, którego celem jest pierwsza ludzka kolonia na planecie Eden Prime. Misja ma na celu również sprawdzenie, czy Shepard nadaje się na Widmo – elitarnego agenta działającego dla Rady Cytadeli, mogącego rozwiązywać problemy w dowolny sposób, który uzna za słuszny. Towarzyszem Sheparda jest turiańskie Widmo Nihlus Krylik, który ginie podczas misji, zdradzony przez swojego kolegę Sarena Arteriusa. Shepard odkrywa na Eden Prime nadajnik pozostawiony przez wymarłą przed tysiącami lat rasę protean i niechcący uaktywnia go, a ten objawia mu wizję zniszczenia galaktyki przez olbrzymie maszyny zwane Żniwiarzami.