Otton chce zachować swą oblubienicę przy sobie, jednak żaden jego wysiłek nie okazał się skuteczny. Dotychczasowa cesarzowa zostaje wygnana, co likwiduje główną przeszkodę do uznania Poppei za cesarską małżonkę. W drogę Neronowi chce jeszcze wejść mędrzec Seneka, uznający zachowanie władcy za niemoralne; poucza on monarchę, jednak — wobec bezskuteczności swych poczynań — popełnia samobójstwo. W Ottonie zakochała się natomiast Drusilla — ten, mając nową adoratorkę, chce zabić dawną ukochaną, przebierając się za tę pierwszą. Próba morderstwa, przez działanie Amora, okazuje się nieudana, a oskarżoną za nią staje się niewinna Drusilla. Cesarz okazuje jej łaskę i nie skazuje na śmierć, lecz każe zastosować wobec niej tortury, a następnie wygnać razem z Ottonem. Dzięki temu może w końcu koronować Poppeę na cesarzową. Senat rzymski składa nowej władczyni hołd, Amor tryumfuje, zaś Neron z Poppeą oddają sobie pocałunek.
Wersje opery Istnieją dwie główne wersje opery, różniące się niewielkimi, acz zauważalnymi szczegółami: wenecka, pt. L'incoronazione di Poppea, oraz neapolitańska, pt. Il Nerone ossia L’incoronazione di Poppea.