Próbuje teraz pobudzić do zazdrości Seleukosa, ten jednak stwierdza, że jest szczęśliwy szczęściem brata i zostanie jego wiernym poddanym. Przyjaźń z Antiochem stawia na pierwszym miejscu. Kleopatra postanawia użyć innych środków.
Akt V mały|Antioch VIII Grypos. Tetradrachma Kleopatra, która uśmierciła Seleukosa, przygotowuje kielich małżeński z winem i trucizną, by się pozbyć drugiego syna i Rodogundy. Gdy podaje kielich Antiochowi, zjawia się Timagen z wiadomością, że znalazł w parku umierającego Seleukosa, który zdążył jeszcze przekazać bratu, żeby strzegł się ręki, którą obydwaj kochali. Antioch jest zrozpaczony śmiercią brata. Nie wie czy ma się strzec matki czy narzeczonej. Kleopatra oskarża Rodogundę, ta próbuje się bronić, wskazując, że to Kleopatra zabiła męża. Antioch nie chce żyć po stracie brata w ciągłej niepewności kto jest jego wrogiem. Kiedy bierze kielich z ręki Rodogundy, wzbudza w niej podejrzenia co do jego zawartości. Rodogunda zwraca się Kleopatry, by sama upiła z kielicha. Kleopatra pije, przeklina syna wraz z przyszłą synową i umiera.